Modifikimi i sëmundjes dhe sëmundja e Parkinsonit: Dizajni i provës klinike dhe përzgjedhja e popullatës • Kongresi MDS 2025

Prof. Tanya Simuni: Aloha. Faleminderit për ftesën.

Dr. Mitra Afshari: Ky është një moment i veçantë për mua, sepse jam ish-student i programit të Rezidencës për Neurologji në Northwestern dhe ju drejtuat programin e rezidencës [00:01:00] në kohën kur unë isha atje, kështu që ju kam admiruar vërtet për një kohë shumë të gjatë.

Prof. Tanya Simuni: Shumë krenar për vendin ku ndodhesh.

Dr. Mitra Afshari: Faleminderit. Tanya, kështu që do të donim të shfrytëzonim këtë mundësi për të dëgjuar nga ju dhe për të dëgjuar nga vite të tëra të diturisë në lidhje me modifikimin e sëmundjes së Parkinsonit.

Kemi rreth 30 vjet që kryejmë studime klinike modifikuese të sëmundjes për sëmundjen e Parkinsonit, gjë që është absolutisht e pabesueshme. Jemi shumë me fat. Megjithatë, për fat të keq nuk kemi pasur shumë suksese.

Dhe duket sikur ka dy lloj arsyesh të mëdha pse nuk kemi pasur sukses. E para, ndoshta, po ndërhyjmë pak vonë në sëmundje. Dhe pastaj e dyta, ndoshta, pacientët tanë me SP janë në fakt shumë më të larmishëm nga sa mendojmë ne, dhe terapitë duhet të jenë pak më të synuara dhe të personalizuara.

Pra, për problemin e parë, të gjithë kemi dëgjuar për strukturën e re të përcaktimit të fazave biologjike, në zhvillimin e së cilës keni qenë pjesë e [00:02:00] viteve të fundit, për të adresuar në një farë mënyre problemin e parë.

Do të na pëlqente të dëgjonim perspektivën tuaj mbi këtë, dhe pak më shumë me fjalët tuaja, rreth sistemit të ri të përcaktimit të fazave dhe se si do të përfshihet në provat e reja gjatë dekadës së ardhshme, nëse ka ndonjë provë në proces që po punon për ta përfshirë atë tani, ose nëse jemi ende paksa shumë të rinj për ta bërë këtë. Dhe gjithashtu ato që i shihni si sfidat kryesore që mund të dalin.

Prof. Tanya Simuni: Mitra, ke hasur dy sfida të mëdha duke pasur suksesin e parë në provat e suksesshme për modifikimin e sëmundjeve. Megjithatë, kemi mësuar shumë gjatë rrugës, kështu që le ta analizojmë.

Le të fillojmë me, a po ndërhyjmë shumë vonë? Historikisht, shumica e provave që modifikojnë sëmundjen kanë synuar popullatën e përcaktuar si [00:03:00] 'të diagnostikuar rishtazi' përpara se të fillonin terapinë simptomatike.

Dhe arsyeja e diagnostikimit të ri është koha më e hershme e mundshme, deri më tani, që ne të identifikojmë këta njerëz.

Pa terapi: është një shpjegim shumë i thjeshtë. Për fat të mirë, ne kemi një terapi simptomatike shumë të suksesshme dhe efektive. Por, sapo ato të fillojnë, është pothuajse e pamundur të analizohet efekti i ndërhyrjes suaj eksperimentale që modifikon sëmundjen në varësi të terapisë simptomatike, për shkak të shkallës së efikasitetit dhe për shkak të pikave përfundimtare që po përdorim.

Pra, si mund t'i qasemi kësaj? Ekziston popullata që aktualisht përkufizohet si popullatë prodromale. Kjo është popullata që ka fenotip klinik, që historikisht gjatë të dhënave vëzhguese afatgjata [00:04:00], të mbështetura nga patologjia, është në rrezik më të lartë për të zhvilluar sëmundjen klinike që aktualisht përkufizohet si sëmundja e Parkinsonit.

Nuk ka pasur studime terapeutike, modifikuese të sëmundjes në atë popullatë për disa arsye. Një arsye është, si e përcaktoni atë popullatë? Është shumë e gjerë. Arsyeja e dytë është, si të identifikohen brenda asaj popullate, njerëzit që pritet të përparojnë brenda një periudhe kohore që është e realizueshme për studim terapeutik. Ne nuk mund të zhvillojmë studime mbi ilaçet për 20 vjet. Askush nuk do të marrë pjesë dhe askush nuk do të paguajë. Dhe e treta, që është shumë e rëndësishme, është mungesa e statutit rregullator për atë periudhë të popullatës prodromale.

Pra, tani, ku hyn në lojë përkufizimi biologjik dhe struktura e stadifikimit e propozuar rishtazi, një vit më parë [00:05:00]?

Ajo që ne si një grup i madh palësh të interesuara, duke përfshirë akademikë, industri, fondacione, dhe sidomos njerëz me përvoja të jetuara, kemi propozuar është se, për të rritur suksesin e provave terapeutike, duhet ta përkufizojmë sëmundjen biologjikisht. Dhe kjo do të thotë se kemi mësuar shumë për biologjinë e sëmundjes.

Ne e dimë që proteinopatia themelore është grumbullimi i sinukleinës, dhe më në fund kemi një biomarkues të patologjisë së sinukleinës që mund ta masim dhe testojmë te individët e gjallë. Bazuar në të gjitha ato zbulime të rëndësishme, përkufizimi biologjik i sëmundjes është shumë i thjeshtë. Një person që ka patologji të sinukleinës, bazuar në çdo test të validuar, ai ka sëmundje biologjike.

Më lejoni të paralajmëroj, ky është kuadri i kërkimit. Jo të gjithë do të përparojnë në fenotipin klinik të sëmundjes, por analogjia ime është se dikush që ka kolesterol të lartë, shpresojmë të mos ketë kurrë atak në zemër, por ne duhet ta dimë kolesterolin e lartë dhe të ndërhyjmë në atë pikë që ata të mos kenë atak në zemër.

Pra, ky është përkufizimi. Shtylla tjetër është në përputhje me një patologji. Dhe të dyja këto janë se shumica e individëve kanë mosfunksionim dopaminergjik. Dhe në fakt ky është parakushti për sindromën motorike të Parkinsonizmit, e cila përcakton diagnozën klinike të sëmundjes së Parkinsonit sot. Pra, këto janë shtyllat biologjike dhe padyshim ana mbështetëse gjenetike, në thelb.

Pra, përkufizimi është pika e fillimit. Nuk do të identifikojë [00:07:00] popullatën e ngushtë dhe shumë të përzgjedhur që dëshironi të rekrutoni në studime. Këtu duhet të përcaktoni fazën e individëve. Propozimi ynë për përcaktimin e fazës, përsëri, është një kornizë kërkimore - nuk duhet të përdoret në klinikë - është se ora fillon nga biologjia, thjesht biomarkues. Popullatë, pa fenotip klinik. Dhe ajo popullatë mund të identifikohet vetëm në mjedisin e kërkimit është faza e parë. Fenotipi klinik i fazës së dytë, biomarkues, por pa dëmtim funksional. Dhe pastaj individët që aktualisht i përcaktojmë si të diagnostikuar rishtazi, shumica e tyre janë në fazën e tretë. Dhe kjo përcaktohet nga biologjia, fenotipi klinik, dëmtimi i lehtë funksional, dhe pastaj përparimi i fazave bazohet në rritjen e [00:08:00] shkallës së dëmtimit funksional.

Ky është një hyrje shumë e gjatë për pyetjen që keni bërë. Si mund të ecim më herët? Pra, me këtë kornizë, mund t'i identifikojmë ata individë me biologjinë e duhur para diagnozës klasike të sëmundjes së Parkinsonit.

Faza e dytë, ose vetëm me biomarkues të patologjisë së sinukleinës, ose të dy biomarkuesit e patologjisë së sinukleinës dhe mosfunksionimit dopaminergjik për të rekrutuar në studime.

Dr. Mitra Afshari: Ishte e jashtëzakonshme. Faleminderit për atë përmbledhje të mrekullueshme. Është kaq e mrekullueshme ta dëgjosh me fjalët e tua. Mund t’i lexojmë gazetat pa pushim, por të dëgjosh një përmbledhje nga ti dhe si e sheh ti atë me gjithë mençurinë që fshihet pas saj, dhe gjithë përvojën që ke pas saj, është vërtet e jashtëzakonshme.

Pra, Tanya, për problemin e dytë, llojin e dytë të çështjes: ke qenë pjesë e PPMI-së dhe gjithashtu e studimit të madh gjenetik të gjeneratës së PD-së nga Fondacioni i Parkinsonit [00:09:00], ku ka një shtytje të madhe për të renditur gjenetikisht sa më shumë pacientë me PD, me qëllimin që të rrisim vendosmërinë tonë në vetvete, mbi biologjinë e PD-së dhe të zhvillojmë terapi më të synuara.

Pra, a mendoni se gjenetika do të jetë çelësi apo ndoshta vetëm një pikënisje e mirë në drejtim të zhvillimit të terapive më të synuara për provat më të reja modifikuese të sëmundjeve që do të përdorin një pjesë të sistemit të ri të stadifikimit?

Prof. Tanya Simuni: Gjenetika është padyshim shtylla kryesore. Kjo reflektohet nga fakti që terapitë e synuara gjenetikisht janë në klinikë, apo jo? Dhe ka shumë arsye për këtë. Kjo ka të bëjë me përparimin e terapive. Në kancer, kjo është ajo që terapitë e përparuara në një numër sëmundjesh të tjera na afrojnë më shumë me konceptin e mjekësisë precize.

Dhe siç e dini mirë, terapitë që synojnë GBA-në janë në klinikë, terapitë që synojnë LRRK-në, në klinikë. Natyrisht, ka kuptim dhe arsyetim shkencor të testohen terapistët që synojnë LRRK-në te individët LRRK-pozitivë. Dhe në mënyrë të ngjashme, GBA-ja.

Një pyetje thelbësisht e rëndësishme pa përgjigje është nëse këto terapi janë të zbatueshme për njerëzit që nuk i mbajnë këto variante monogjene. Shumë prova shkencore mbështesin faktin se përgjigjja është po. Por përsëri, këtu hyn në lojë mjekësia precize. Si i identifikojmë njerëzit me patobiologji "LRRK"? Si i identifikojmë njerëzit me patobiologji të ngjashme me GBA-në?

[00:11:00] Deri më sot, nuk ka përgjigje. Ka disa programe në zhvillim e sipër që po rekrutojnë individë në studimin terapeutik që synon LRRK-në. Por përsëri, kjo nuk është përcaktuar për këtë fushë. Dhe një nga arsyet shumë praktike për këtë, nëse e kufizojmë terapinë që synon LRRK-në vetëm tek individët LRRK-pozitivë, do të trajtojmë 1-4% të njerëzve me sëmundjen e Parkinsonit.

Pra, do të ketë edhe më shumë, por padyshim që kjo është ajo ku po lëviz fusha.

Dr. Mitra Afshari: Shkëlqyeshëm. Dhe nesër, do të rishikoni shumë nga këto prova, prova të fundit, prova të vazhdueshme në modifikimin e sëmundjes së Parkinsonit në një nga seancat plenare. Dhe e di që do të keni shumë për të trajtuar nesër, por a mund të na jepni një përmbledhje të shkurtër të mekanizmave të ndryshëm gjithëpërfshirës të veprimit që janë trajtuar në provat e mëparshme? Folëm për ato gjenetike.

Prof. Tanya Simuni: Ne mbulojmë gjenetikën. Terapitë që synojnë sinukleinën [00:12:00] janë padyshim në ballë të ndërhyrjeve modifikuese të sëmundjes. Pse? Sepse përsëri, grumbullimi i sinukleinës është gurthemeli, patologjia konfirmuese për sëmundjen. Varianti gjenetik i SNCA-së, plotësisht depërtues, shoqërohet me një rrezik 100% të zhvillimit të fenotipit klinik të sëmundjes së Parkinsonit ose fenotipit kognitiv.

Pra, të gjitha treguesit çojnë në atë drejtim. Dhe meqenëse ka pasur një numër studimesh në zhvillimin e fazës së dytë, duke testuar terapitë që synojnë sinukleinën. Studimet e para që dolën ishin antitrupa monoklonale. Kohët e fundit, studimi i lexuar është molekula orale e agregimit të sinukleinës. Asnjë nga këto studime në fazën e dytë nuk rezultoi pozitiv. Disa rezultuan përfundimisht negative. [00:13:00] Një terapi me antitrupa monoklonale sinukleine, Prasinezumab, e zhvilluar nga Roche, ka raportuar rezultatet e studimit të saj të fazës së dytë. Siç e dinë të gjithë, është në domenin publik. Ata humbasin pikën e tyre kryesore përfundimtare, por interpretuan të dhënat se kishin sinjale të mjaftueshme të efikasitetit në pikat dytësore të paracaktuara që çuan në vendimin për të kaluar në studimin e fazës së tretë, të cilin mendoj se duhet të festohet vërtet nga komuniteti.

Nëse studimi do të jetë pozitiv apo negativ, do ta tregojnë të dhënat, por fusha do të mësojë shumë nga kjo.

Dr. Mitra Afshari: Dhe tani që kemi kuadrin e ri biologjik, a besoni se duhet të rishikojmë potencialisht disa nga përbërësit që janë testuar në të kaluarën te pacientët e duhur? 

Prof. Tanya Simuni: Kjo është një pyetje e vështirë, apo jo? Sepse po [00:14:00] po bën pyetjen nëse studimet dështuan sepse testuam ilaçin e gabuar, apo nëse studimet dështuan sepse testuam popullatën e gabuar, apo për shkak të pikës së gabuar përfundimtare.

Mund të jenë të treja. Unë besoj se çdo studim pasi lexohet i nënshtrohet një analize të gjerë post-hoc, e cila është absolutisht legjitime dhe e nevojshme, me kusht që subjektet që e bëjnë këtë ta raportojnë atë si një analizë post-hoc eksploruese gjeneruese të hipotezave. Sfida me analizën post-hoc për përkufizimin biologjik dhe stadifikimin qëndron në faktin se deri më tani, ka pak studime që kërkojnë mbledhjen e biomostrave, konkretisht CSF, të nevojshme për karakterizimin biologjik. Fusha po ndryshon. Dhe do të arrijmë në këtë pas një minute, në pyetjen tuaj të parë, a ka studime që përdorin kornizën biologjike [00:15:00]. Por ka shumë mësime që mund të çohen përpara që nga sot. Vetëm si shembull, ne kemi publikuar të dhënat mbi stadifikimin e studimeve të përfunduara së fundmi. Studimi vëzhgues PPMI, i cili është në vazhdim. Dy studime shumë të rëndësishme ndërhyrëse, antitrupa monoklonale. Njëri ishte studimi i parë në Pasadena me Prasinezumab, dhe tjetri studimi Biogen me Cinpanemab.

Dhe rezultate të jashtëzakonshme kur vendosni nëngrupin e popullsisë që kishte nevojë për bioshënjues. Rreth 75% e tyre janë në fazën e tretë të NSD-së, siç prisni, popullatë e diagnostikuar rishtazi. Rreth 25% janë në fazë më të hershme, kështu që kjo mund të jetë popullata në të cilën dëshironi të ndërhyni në konceptin e asaj ndërhyrjeje të hershme. Rreth 10% janë në fazën e katërt. [00:16:00] Dhe nëse shikoni përparimin e fazës së katërt kundrejt fazës së tretë, siç pritet, nëse ndarja është dëmtim funksional, faza e katërt përparon më shpejt. 

Pse është e rëndësishme për provat klinike? Variantet e popullatës janë armiku më i madh i leximit të besueshëm të rezultateve të studimeve.

Pra, këto janë mësimet që mund të merren në studimet e sotme. Karakterizimi biologjik i popullatës nuk ka kuptim për të testuar terapitë që synojnë sinukleinën tek njerëzit që nuk kanë sinukleinë. Apo jo? Homogjenizimi i popullatës, zvogëlimi i variancës së popullatës për të pasur një lexim të besueshëm.

Dhe për t'iu përgjigjur pyetjes suaj të mëparshme, a ka tashmë studime që përdorin kornizën e përcaktimit të fazave për të rekrutuar? Po. Ka. Në fazën e provës së konceptit. Testimi i sinukleinës, përcaktimi i popullatës nga sinukleina dhe padyshim rekrutimi vetëm i individëve pozitivë ndaj sinukleinës.

Ne [00:17:00] po lançojmë një platformë prove për parandalimin në popullatën prodromale të përcaktuar biologjikisht me NSD në fazën 2B, për të testuar ndërhyrjen e mundshme modifikuese të sëmundjes. Jam shumë i emocionuar për këtë. Ne e quajmë shumë qartë studimin e fazës 2A të të mësuarit. Ka shumë për të mësuar në atë fazë, së pari për të testuar terapitë në atë popullatë. Por fusha po lëviz padyshim dhe duhet të lëvizë në atë drejtim.

Dr. Mitra Afshari: A i shihni matjet dixhitale të rezultateve si një mjet të mundshëm për t'i shtuar kutisë sonë të mjeteve? Pra, tani me përkufizimin e ri biologjik, ka të ngjarë të na duhen disa matje më të reja të rezultateve. Jemi në një botë ku gjithçka është dixhitale. Gjithçka është teknologjike. Nuk do ta heq fjalën inteligjencë artificiale, por si e shihni këtë të përshtatet në këtë tablo?

Prof. Tanya Simuni: Pra, pikat fundore dixhitale [00:18:00] janë shqyrtuar për një kohë. Kam një diapozitiv me mijëra pajisje të ndryshme në tavolinë dhe me një pyetje, cilën duhet të përdor? Në fakt është mjaft frustruese që, pavarësisht shpërthimit të vërtetë të matjeve dixhitale që janë në duart e konsumatorëve, të gjithë ne mbajmë një orë dore, të gjithë kemi telefona, kështu që ja ku është. Pse nuk mund të zhvillojmë një masë që është më e mirë se syri i studiuesit të klinikëve për të vlerësuar progresin? Sepse kjo është ajo që na duhet për provat klinike, apo jo? Një masë e besueshme që do të lexonte, veçanërisht në studimet e fazës së hershme, gjatë një periudhe të shkurtër kohore. Dhe ka disa shpjegime për këtë.

Pavarësisht miliarda mjeteve, nuk ka pasur asnjë përpjekje të përbashkët për t'i zhvilluar këto në një mënyrë që përputhet me rregullat. Dhe çfarë do të kërkojnë rregullatorët: validimi teknik, validimi klinik, kuptimi klinik. Çfarë ndryshimi ka rezultati z prej 0.002, nëse është statistikisht i rëndësishëm, çfarë do të thotë kjo për funksionin e individit? Kjo punë po vazhdon tani. Një numër subjektesh po bëjnë shumë punë në të. Fondacioni Michael J. Fox ka një portofol të madh që mbështet këto përpjekje. Por që nga sot, për fat të keq nuk kemi një libër gatimi apo një set mjetesh dhe, për të thënë, nëse po zhvilloni një studim të fazës së dytë, kjo është masa juaj dixhitale që do të lexohet.

Kemi një set mjetesh për të thënë, nëse po zhvilloni studimin tuaj të fazës së dytë, duhet ta përfshini këtë të paktën si masën tuaj eksploruese dhe ndoshta është pika juaj dytësore përfundimtare.

Dr. Mitra Afshari: Ishte një kënaqësi e madhe të bisedonim me ty [00:20:00] sot, Tanya. Mezi presim fjalimin tënd. Dhe jam shumë krenare të them se kam qenë një nga praktikantët e tu të mëparshëm. Kam mësuar shumë prej teje. Kështu që faleminderit që ndave kohë për t'u bashkuar me ne sot, dhe Mahalo.

Prof. Tanya Simuni: Kënaqësi e madhe për mua, dhe ju falënderoj shumë për ftesën. Faleminderit.