Transplantimi i qelizave staminale hematopoietike në çrregullimin e lidhur me CSF1R

Në këtë episod, do të diskutojmë gjetjet nga një grup ndërkombëtar me pacientë CSFR1 të trajtuar me transplantime të qelizave staminale hematopoietike, të botuara në Çrregullimi i lëvizjes Revistë. Për të shpalosur gjetjet e këtij studimi, iu bashkua Dr. Fanny Mochel, nga Departamenti i Gjenetikës Mjekësore, Qendra e Referencës për Leukodistrofitë e të Rriturve në Paris, [00:01:00] Francë. Mirë se vini Dr. Mochel.

Prof. Fanny Mochel: Faleminderit shumë. Jam shumë i lumtur që jam këtu me ju sot.

Dr. Hugo Morales Briceno: Faleminderit. Tani do të doja të filloja duke na dhënë një informacion mbi leukodistrofinë CSFR1. Në veçanti, me mekanizmat e mundshëm të modelit që nënkuptojnë gjendjen dhe rëndësinë për çdo trajtim të mundshëm.

Prof. Fanny Mochel: Po. Edhe pse ende po kryhen studime mbi prevalencën e kësaj gjendjeje, ne vlerësojmë se leukodistrofia e lidhur me CSF1R është ndoshta leukodistrofia e dytë më e zakonshme tek të rriturit. Ajo trashëgohet në mënyrë dominuese, siç e përmendët. Gjenetika mund të jetë komplekse sepse ka atë që ne e quajmë, një depërtim të paplotë.

Pra, jo të gjithë bartësit e varianteve patogjene do ta zhvillojnë sëmundjen, por shumica e mutacioneve që njohim kanë në fakt një depërtim të lartë. Dhe gjithashtu ka kompleksitet ndonjëherë me disa pacientë që mund të mbajnë dy mutacione. Dhe kjo [00:02:00] ishte gjithashtu diçka e përshkruar në punimin tonë me fillimin e fëmijërisë. Por zakonisht kemi të bëjmë me fillimin e kësaj sëmundjeje në moshë madhore.

Dhe përsëri, me ndërlikimin e depërtimit jo të plotë, por mendojmë se është i dyti më i zakonshëm dhe veçantia që kemi në këtë leukodistrofi krahasuar me leukodistrofitë e tjera me të cilat ishim më të njohur, si adrenoleukodistrofia ose leukodistrofia metakromatike ose sëmundja Krabbe. Ndër ato që kemi qasje me trajtim në veçanti është se CSF1R shprehet pothuajse ekskluzivisht në sistemin imunitar të lindur, pra mikrofagët dhe mikroglia.

Pra, kjo sëmundje ka një problem parësor imunitar. Ne e quajmë mikrogliopati. Prandaj, logjika për të përdorur transplantimin e qelizave staminale hematopoietike ishte mjaft e qartë pasi u zbulua gjeni, sepse është një nga më të fundit në këtë fushë, veçanërisht nëse marrim parasysh përhapjen e tij.

 Dhe ideja [00:03:00] është që duke zëvendësuar mikroglinë me këtë variacion patogjenik me mikrogli të shëndetshme, qoftë nga donatorë të lidhur ose nga donatorë të palidhur, por pa këtë mutacion, ne mund ta korrigjojmë këtë proces neuroinflamator të vazhdueshëm. Dhe për këtë arsye të ndalojmë përparimin e kësaj sëmundjeje.

Duhet të them se nëse hyjmë në patofiziologji, është ende e paqartë kur bëhet fjalë për këtë variant heterozigot, nëse është humbje funksioni apo fitim funksioni, mekanizmi i saktë është ende i debatueshëm në këtë fushë. Por, me siguri kur e zëvendësojmë me mikroglia të shëndetshme, ne jemi në gjendje në teori, sigurisht që të shpëtojmë këto deficite të mikroglisë dhe për rrjedhojë se si sëmundja përparon.

Dhe mekanizmi i mikroglisë në leukodistrofi është i njohur në leukodistrofi të tjera, ato që përmenda më parë, veçanërisht adrenoleukodistrofia. Por sigurisht në një ALD kemi variante patogjene në lloje të tjera qelizash dhe neurone në astrocite, [00:04:00] oligo që nuk i trajtojmë me transplant. Por këtu kemi pak a shumë, ndoshta një përfaqësim të pastër të sëmundjes së mikroglisë që potencialisht mund ta trajtojmë plotësisht me këtë trajtim. Çështja kryesore është kur ndërhyjmë sepse ato janë ndryshime të hershme, shumë të hershme, në tru që mund të mos zbulohen plotësisht për shumë vite. Dhe madje edhe njerëzit që mund të mos e zhvillojnë kurrë sëmundjen kanë model anormal të MRI-së.

Por kur zbulohemi, zakonisht simptomat janë mjaft të avancuara dhe me atrofi shumë të theksuar. Pra, shpëtimi atje është sigurisht shumë më sfidues. Edhe pse është një model i pastër i mikrogliopatisë dhe për këtë arsye në teori, shumë i arritshëm për një trajtim që do të zëvendësojë mikroglinë e sëmundjes.

Zakonisht, faza ku diagnostikojmë atrofinë shumë të avancuar e bën të vështirë shpëtimin. Pra, mendoj se në këtë sëmundje, çështja e kohës është shumë e rëndësishme, por para së gjithash, duhet të vlerësojmë nëse [00:05:00] transplantet ishin me të vërtetë një trajtim referues.

Dr. Hugo Morales Briceno: Po, dhe e kuptoj që studimi përfshinte mbledhjen e rasteve nga qendra të ndryshme anembanë botës, por jam i interesuar të di për karakteristikat e pacientëve dhe cilat janë matjet kryesore të rezultateve që u bënë për këta pacientë dhe vlerësimin prospektiv.

Prof. Fanny Mochel: Po, pra, siç ndodhi, ne transplantuam dhe raportuam një nga pacientët e parë për të cilët u testua kjo procedurë. Pacienti ynë i parë ishte në vitin 2016 dhe e publikuam në vitin 2019. Dhe ishte tashmë një pacient me një sëmundje spastike shumë të avancuar, por që u stabilizua plotësisht dhe nuk zhvilloi kurrë ndryshime njohëse.

Dhe nga ai raport, pati seri të vogla, siç përmendët edhe ju me dy, tre, më e madhja me shtatë pacientë, por fillimisht nga një qendër me qasje të ndryshme [00:06:00], por prapë me shumë dyshime në terren, përfshirë edhe nga shoqatat e pacientëve. Ekziston, veçanërisht në SHBA, Fondacioni Sister Hope dhe problemet me rimbursimin e procedurës.

Disa vende që njoh, të paktën në Evropë për Italinë, për Holandën. Në veçanti. Edhe pse kishte prova për shpëtimin e mundshëm me anë të transplantit, ende mbeteshin shumë pyetje të pazgjidhura dhe gjithashtu, përsëri, qasja në terapi mund të ishte shumë sfiduese.

Meqenëse, si shumë sëmundje të rralla, ne punojmë në rrjete, kemi diskutuar shumë nga përvoja jonë gjatë viteve dhe na u bë e qartë se duhej të përpiqeshim të bënim diçka në një mënyrë shumëqendrore me një qasje të ndryshme edhe ndaj transplantimit.

Sepse në punimin tonë, jo të gjithë, për shembull, morën palcë kockore. Kishte të gjitha burimet e qelizave staminale hematopoietike që u transplantuan gjithashtu te pacientët me regjime të ndryshme kondicionimi. Pra, ne, kjo është gjithashtu ajo që përpiqemi të trajtojmë në këtë studim.

Por në thelb ne. Ne [00:07:00] u përpoqëm përveç rastit të raportuar dhe veçanërisht rastit të raportuar së fundmi të mbledhim brenda rrjeteve tona të qendrave të referencës për leukodistrofinë, cila ishte përvoja jonë aktuale? Kështu arritëm të punojmë me qendrën e referencës në Amsterdam, në Holandë, në Leipzig, në Gjermani, në Brazil pacientë gjithashtu nga Irlanda dhe të fillojmë gjithashtu në Gjermani.

Dhe kështu e kemi mbledhur në thelb përvojën kolektive. Por ky është padyshim një studim retrospektiv, por siç bëjmë zakonisht në këtë fushë, kemi mbledhur sa më shumë rezultate që mundëm. Pra, klinikisht ekzistojnë masa standarde si ADSS që të paktën kanë avantazhin të jenë të krahasueshme pavarësisht nga sëmundja që paraqitet për këta pacientë.

Por ne gjithashtu kishim, sigurisht, një vlerësim kognitiv, dhe veçanërisht në Francë, e kishim shumë të standardizuar. Pra, kjo është ajo që u përpoqëm ta nxirrnim në pah pak sepse ishte më sasiore me kalimin e kohës. Dhe gjithashtu të gjithë ne e bëmë atë MRI. Ne mundëm [00:08:00] të mbledhim dhe të shënojmë sepse, kishte një raport për përpjekje për të harmonizuar, edhe nëse ka kufizime, sepse nuk e mat vërtet ngarkesën e lezionit, mat rajonet e prekura nga sëmundja, por nuk është një vlerësim volumetrik, sigurisht, por edhe rezultati i dërguesit që përdorëm.

Si një shënues për përparimin e sëmundjes, radiologjikisht, dhe gjithashtu shumica e qendrave mblodhën mostra plazme, kështu që ne ishim në gjendje të matnim neurofilamentin në plazmë. Ne e dimë që ka raportime në LSK, por në të vërtetë plazma është shumë e ndjeshme ndaj ndryshimeve, kështu që kjo ishte mjaft e mirë. Dhe kështu ne ishim gjithashtu në gjendje dhe ka pasur raportime që, veçanërisht në disa leukodistrofi, si një ALD, por edhe ajo e LSK-së ose leukodistrofia e lidhur, është shumë e ndjeshme ndaj fillimit të sëmundjes.

Pra, pyetja ishte nëse ishte ndoshta edhe i ndjeshëm ndaj trajtimit. Pra, ne përpiqemi t'i qasemi kësaj nga rezultatet klinike radiologjike dhe biologjike. Por sigurisht me kufirin e një studimi retrospektiv dhe ende disa të dhëna heterogjene sigurisht. Pra, [00:09:00] kjo është arsyeja pse ne përpiqemi të harmonizojmë.

Por ne përpiqemi të kuptojmë në thelb aspektet e ndryshme me këto tre lloje vlerësimi.

Dr. Hugo Morales Briceno: Dhe pavarësisht se ka një dizajn retrospektiv, megjithatë me të dhëna gjatësore, cilat janë gjetjet kryesore të studimit? Çfarë patë në lidhje me trajektoret për këta pacientë ose menjëherë pas transplantimit ose në ndjekjen pas gjashtë muajsh ose 12 muajsh. Pra, cili është trendi në përgjithësi?

Dhe nëse ka ndonjë sinjal specifik ose sinjale interesante në aspektin e përgjigjes.

Prof. Fanny Mochel: Po. Para së gjithash, mendoj se grupi ynë ishte relativisht përfaqësues i asaj që dihet për sëmundjen në moshën e fillimit, afërsisht pacientët ishin në të dyzetat. Kishim një përfaqësim të rëndësishëm të pacientëve me simptoma psikiatrike dhe njohëse. Më shumë se 80% sepse është raportuar se rezultati mund të jetë i ndryshëm nëse pacientët paraqiten kryesisht me simptoma të moderuara ose simptoma psikiatrike njohëse.

Pra, në rastet tona, kishim edhe spektrin e gjerë [00:10:00] të simptomave motorike, veçanërisht ekstrapiramidale, në fakt 60% e pacientëve, por edhe spasticitet dhe disa shenja cerebrale në rreth një të tretën e pacientëve. Por domeni kognitiv dhe psikiatrik u prekën, sigurisht jo shumë të prekur, kështu që transplanti mund të kryhej ende sepse kjo është një problem për të marrë pëlqimin e pacientit, natyrisht.

Dhe kështu, vëzhgimi ynë përsëri me lloje të ndryshme të procedurave të transplantimit ishte se pamë patjetër një përparim të sëmundjes në gjashtë muajt e parë, gjashtë deri në dymbëdhjetë. Gjë që duhet të them se nuk është surprizë në përgjithësi kur kryhet transplanti në leukodistrofi. Kemi një përparim të sëmundjes të vërejtur tek pacientët me, po flas sigurisht për të rriturit këtu me adrenoleukodistrofi ose leukodistrofi metakromatike nëse e bëjmë kur simptomat janë aty, jo sigurisht, në një fazë parasimptomatike. Pra, nuk ishte aq e habitshme. Por është padyshim diçka që mund ta matnim si në rezultatet tona klinike, veçanërisht në anën motorike, [00:11:00] në fakt. Nga ndërlikimi i transplantit, sepse është padyshim siç mund ta imagjinojmë një procedurë e rëndë, por edhe në MRI, aty pamë një përparim të atrofisë nga ky vit i parë, por veçanërisht gjashtë muajt e parë. Por pastaj ne, siç publikuam fillimisht tek pacienti ynë i parë, pamë një stabilizim të plotë në shumicën e pacientëve. Një shumicë të madhe në fakt. Dhe për habinë tonë, dhe kjo është diçka që ne e dimë, e cila nuk raportohet aq shumë në leukodistrofitë e tjera, dhe ndoshta për shkak se kjo prek kryesisht mikroglinë, ne në fakt pamë disa përmirësime të vona në disa karakteristika.

Pra, kjo ishte shumë mbresëlënëse. Kur bëhet fjalë për diçka që është paksa e veçantë në sëmundje, kemi lezione të difuzionit të kufizuar që në fakt u zhdukën me kalimin e kohës. Edhe kur mundëm të kishim më shumë MRI sasiore ku kishim veçanërisht skanerë 3D ku mund ta vlerësonim më mirë ngarkesën vëllimore të lezioneve, në fakt mund të shihnim njëfarë reduktimi të [00:12:00] lezioneve të lëndës së bardhë me kalimin e kohës.

 Dhe më e rëndësishmja, padyshim që pamë dy, tre vjet ose disa vite pas transplantimit, një përmirësim të vonë në njohje deri në atë pikë sa u kthye në nivelin fillestar ose edhe më mirë. Dhe kjo është vërtet mbresëlënëse, veçanërisht kur marrim në konsideratë nivelin e atrofisë së këtij pacienti.

Ekziston një mospërputhje e tillë midis aspektit të MRI-së dhe asaj që mund të pritet ende, veçanërisht në fushën njohëse për pacientin që ne transplantuam në një fazë më të hershme. Pra, me simptoma vërtet minimale për shkak të zbulimit ndonjëherë të rastësishëm të dhimbjeve të kokës, për shembull. Për këtë pacient ne në fakt patëm shërim të plotë.

Kjo vërtet jep shpresë se nëse mund ta shqyrtojmë dhe zbulojmë shumë herët këtë sëmundje kur ka fillim, sepse përsëri, jo të gjithë pacientët do të paraqiten me simptoma për shkak të depërtimit jo të plotë. Ne mund të shpresojmë vërtet edhe për një shërim të plotë. Pra, kjo jep shumë shpresë, mendoj unë.

Dhe mendoj se mesazhi i fundit i rëndësishëm [00:13:00] për ne ishte se, pas rritjes fillestare të NFL-së te disa pacientë, pamë gjithashtu pothuajse një kthim në nivelet normale në fakt. Pra, një tjetër shënues i rëndësishëm që është në patofiziologji. Ne po zëvendësojmë në mënyrë efektive qelizat e prekura.

Por ajo që ishte gjithashtu një mesazh i rëndësishëm është se mund të mos na duhen këto regjime të kushtëzimit plotësisht mieloablativ dhe se disa regjime të dobësuara që janë më pak toksike mund të merren në konsideratë, të cilat mund të hapin mundësi për transplantim për më shumë pacientë.

Dr. Hugo Morales Briceno: Fantastike. Dhe për hartimin e provave klinike të ardhshme, studimet në CSFR1, tani që përmendët, janë disa mundësi në lidhje me nëntipet e transplantimit të qelizave staminale hematopoietike. A është kjo diçka e rëndësishme për shqyrtimin e më shumë pacientëve për këto mutacione dominuese të CSFR1 në sëmundjet demielinizuese?

Me këtë pamje?

Prof. Fanny Mochel: Po. Pra, sfidat me të cilat përballemi tani janë se [00:14:00] për fat të keq, transplanti me siguri, para së gjithash, nuk është i arritshëm kudo në botë. Siç e përmenda, edhe vendet që mund ta bëjnë këtë ndonjëherë kanë probleme me rimbursimin, por ne e dimë këtë sepse, në disa vende, padyshim që nuk është as i arritshëm dhe është një procedurë e rëndë. Ne humbëm dy pacientë në grupin tonë. Ekziston gjithashtu një shkallë vdekshmërie që duhet të merret në konsideratë. Ekziston një problem i rëndësishëm i donatorëve të pajtueshëm. Dhe për disa pacientë do të ishte problem.

Edhe nëse mund të kryejmë një regjim të kushtëzuar, prapëseprapë do të ketë kufizime në moshën në të cilën mund të bëjmë transplantim. Pas moshës 60 vjeç, ndoshta nuk do të jetë realiste. Pra, patjetër që ka nevojë për trajtime të tjera dhe ndoshta sigurisht, më pak me më pak toksicitet. Dhe për këtë, për fat të mirë, kohët e fundit patëm një rezultat negativ në një provë që po përpiqej të synonte proteinën TREM dy me shpresën për të shpëtuar disa funksione të mikroglisë, por qasje të tjera, natyrisht. Dhe mësuam nga secila provë se prova [00:15:00] ishte shumë e rëndësishme dhe shpresojmë se do të ketë edhe të tjera që do të përpiqen të kenë një qasje tjetër ndaj këtij mosfunksionimi qelizor.

Por, për momentin, për sa i përket asaj që kemi, që është transplanti, vetëm duke zbuluar herët do të jemi në gjendje jo vetëm të stabilizojmë, por ndoshta të ndihmojmë pacientin të shërohet në këto faza shumë të hershme. Dhe kështu po përpiqemi të mbështesim sa më shumë që të mundemi. Sigurisht, në revistën tuaj shumë, por edhe shumë kolegë në të gjithë botën, se çdo lloj anomalie e lëndës së bardhë që nuk i përshtatet kritereve të McDonald's duhet të hetohet për diçka tjetër. Dhe në veçanti, përsëri sepse është kaq tipike krahasuar me leukodistrofitë e tjera që janë shumë më fascular dhe me një model simetrik. Pra, kjo është arsyeja pse mund të jetë mashtruese, por gjithmonë të merret në konsideratë se kjo mund të jetë një sëmundje e rrallë që është e shërueshme. Dhe mendoj se edhe shoqata e pacientëve po bën një punë të mahnitshme në këtë fushë. Por ne duhet të vazhdojmë përpjekjet. Dhe mendoj se edhe njerëzit që punojnë në fushën e encefalopatisë vaskulare, për shkak se ka disa modele në MRI që janë gjithashtu të qëndrueshme, tani janë gjithashtu të njohur me këta njerëz që punojnë në fushën e çrregullimeve të lëvizjes së demencës, sepse siç dëgjuam, tiparet ekstrapiramidale mund të jenë jo vetëm të spikatura, por ato mund të jenë në fakt simptomat e para që pacientët paraqesin. Pra, mesazhi duhet të jetë, gjithmonë duhet të pyesni veten përpara një anomalie të lëndës së bardhë. Njerëzit kanë tendencë të thonë, oh, mund të jetë thjesht inflamatore. Ose ndoshta kjo është thjesht vaskulare nga hipertensioni, por ka shumë ekspertë në të gjithë botën. Pra, të kesh një mendim të dytë për MRI është vërtet diçka e mundur.

 Dhe rezultati i suksesit në aspektin e ndryshimit të ndikimit për pacientin është i madh. Jo vetëm për pacientin, por edhe për familjen.

Dr. Hugo Morales Briceno: Këtu përfundon episodi i sotëm dhe dua ta falënderoj përsëri Dr. Mochel për ofrimin e njohurive të vlefshme mbi rolin e mundshëm të HSCT dhe leukodistrofisë CSFR1. Qëndroni të sintonizuar për episodin tonë të ardhshëm ku do të vazhdojmë të eksplorojmë zhvillimet më të fundit [00:17:00] në çrregullimet e lëvizjes. Deri atëherë, qëndroni kuriozë dhe vazhdoni të mësoni.

Prof. Fanny Mochel: Shumë falemnderit.

Dr. Hugo Morales Briceno: Faleminderit, Dr. Mochel. [00:18:00]